A második évad is 22 epizódból áll és ott folytatódik, ahol az első befejeződött. 8 órával a szökés után vagyunk. Több új szereplőt is megismerhetünk, köztük Alexander Mahone-t, az FBI különleges ügynökét, akinek az a feladata, hogy elkapja a szökött fegyenceket. A "Fox River-i Nyolcak" útjai különválnak, egyesek a legendás D.B. Cooper pénze után indulnak, néhányan a családjukkal próbálják felvenni a kapcsolatot, de van, akit a bosszú hajt. Mikor a két fivér megtudja, hogy van egy hangszalag, ami felmenthetné Lincolnt, megpróbálják megszerezni, ám ezt a kormány és az FBI emberei nehezítik. Az évad során sok ember meghal, van, akit felmentenek és vannak, akiknek útjai egy távoli ország, Panama vidékeire vezetnek.